一周之内接连遭遇三次管线挫折后，诺华董事会正遭遇"逼宫"——大股东Artisan Partners要求诺华强化并购监督，让失败交易的批准者承担后果。

临床失利在跨国药企中并不罕见，但真正让大股东坐不住的，是后两起事件。其一，诺华与Ionis联合开发的靶向Lp(a)的ASO降脂药物pelacarsen三期临床失败。这项三期研究历时6.5年，入组8323人，投入的时间与资源成本可想而知。压垮诺华的最后一根稻草发生在9月8日：AOC药物del-desiran同样在三期临床中失利。del-desiran是由诺华CEO万思瀚拍板、以120亿美元收购Avidity Biosciences所得的核心资产，也是诺华近十年来规模最大的一笔收购。

消息公布当日，诺华股价暴跌近14%，创2020年3月以来最大单日跌幅。大股东的愤怒不难理解。

从技术路线看，pelacarsen是反义寡核苷酸（ASO），del-desiran是抗体寡核苷酸偶联物（AOC），其有效载荷为siRNA，二者同属小核酸药物大类。小核酸药物这把火，可以说是诺华点燃的——其Leqvio作为全球首款siRNA超长效降脂药，2025年销售额近12亿美元，打开了小核酸药物进入慢病市场的大门。如今，诺华亲手泼下一盆冷水。pelacarsen和del-desiran分别代表了小核酸药物在心血管慢病这一热门适应症和技术平台突破（肝外递送）两个最热门的方向，这在一定程度上动摇了业内对小核酸药物的信心。Ionis股价盘前大跌13.1%，安进单日下跌超10%，Dyne单日大跌22%。

问题在于，诺华究竟是在以先驱身份替行业承担了必要的代价，还是犯了本可避免的错误？

一、失利可以避免吗？

诺华的可惜之处在于，pelacarsen和del-desiran基本都已成功递送，但三期临床均未达到统计学意义，未能转化为临床获益。

pelacarsen确实降低了Lp(a)水平，但未证明这种降低能在总体人群中转化为心血管风险减少。事后回头看，试验设计有改进空间。诺华在Lp(a)心血管结局试验中将入组阈值设定为Lp(a)≥70mg/dL，这一宽松的基线意味着入组人群广泛、异质性更强，相对低风险患者比例更高，复合终点事件率可能被拉低。诺华意在覆盖更多患者群体，但可能高估了该策略在如此宽泛人群和终点设计下的可行性。

与此同时，pelacarsen对Lp(a)的降幅可能也不够。Lp(a)的降幅可能存在一个获益阈值，80%的降低并不一定足够，可能需要95%甚至99%以上才能转化为临床获益。相比之下，安进和礼来的同靶点siRNA疗法做到了更高的降幅——高剂量下分别降低Lp(a)超过95%和93.9%。安进还采用了更高的入组阈值及心血管事件风险更集中的人群，或许能得出与诺华不一样的结果。

del-desiran用于治疗1型强直性肌营养不良症（DM1）。早期试验显示其可通过靶向TfR1进入肌肉细胞并成功降解DMPK mRNA，但未能达到具有统计学意义的临床终点。siRNA机制本身可能不适合DM1：TfR1在多种组织广泛表达，药物可能被非肌肉组织吸收，减少肌肉有效药量；其使用的第一代不可切割型连接子不易断裂，siRNA载荷在细胞内释放受限；而且DM1的有毒RNA主要在细胞核内，而siRNA主要在细胞质发挥作用。递送效率与靶点可及性两方面的限制叠加，使del-desiran的疗效面临多重挑战。

市场担心同一通路可能殊途同归，但Dyne的设计有所不同：它采用Fab片段而非全长抗体，连接子可被组织蛋白酶切割，有利于胞内释放，且携带的ASO可进入细胞核——DM1的真正靶点在核内。Dyne在递送效率、释放和靶点可及性上可能更具优势，值得继续观察。

业内最担心的情况是，在Lp(a)和DMPK两个上游基因指标的下降，无法实现下游表型改变和临床获益。小核酸药物抑制蛋白质合成后，蛋白质的生成与降解会达到新的动态平衡，但降到哪个水平最有利于健康并不清楚，已经形成的复合物不会立刻消失，以往造成的病理变化也需要足够时间改良。不能只盯着降低这个动作，还要理解目标水平和清除速度，以及病变回归正常的时间窗口。

还有一种可能：诺华这两个管线各自选错了技术路线。Lp(a)的mRNA位于细胞质，ASO虽可发挥作用但降幅不如siRNA彻底，长效持久性也不如siRNA；DM1的毒性RNA位于细胞核内，siRNA的RISC复合物主要在细胞质，难以有效进入核内，通过RNase H机制的ASO更适合干预核内靶点。若两个项目最终需要对调分子类型才能成立，诺华可能会非常遗憾。

二、诺华接下来怎么办？

诺华内部可能正从几个方向复盘。一方面，对入组患者进行细分，分析有药效反应与无药效反应人群的差异，寻找相关性。另一方面，考虑能否进一步提高药效，让Lp(a)降幅从90%提升到95%甚至99%——但这并不容易，可能需要数倍甚至十倍剂量，且靶点最大安全有效降幅不一定可达99%，毕竟正常水平的Lp(a)具有载脂、促进止血等生理功能。

诺华还有翻盘机会。从舶望授权引进的siRNA疗法BW-20829，是其在Lp(a)赛道上在ASO之外的另一种技术探索。心血管领域还布局了多个处于不同阶段的潜在管线，覆盖心衰、高血压、动脉粥样硬化、心肌病等多个方向。Avidity的价值也并未完全归零——收购获得的不仅是一条管线，而是一个具备多种载荷递送能力的平台，可递送ASO和PMO。

但120亿美元的成本依然巨大。del-desiran的失败意味着诺华原本预期的30亿美元销售峰值管线破灭，内部管理层必然面临压力。大股东此次发难，真正的矛头并非指向临床失利本身，而是对管理层只管买、不担责的强烈不满。完善并购监督机制，将是诺华接下来不得不面对的功课。

三、回到商业逻辑——为什么MNC都在赌RNA

从商业角度看，Lp(a)的失利比del-desiran更令人沮丧，因为原本期待值更高。心血管是一个具有巨大商业价值的慢病市场，需要长期管理和持续用药，同时存在显著未满足需求。但心血管疾病药物研发失败率高：疾病机制复杂、患者异质性大、病理可能已不可逆、靶点验证困难。心血管药物通常需要大规模、长期、全球多中心结局试验，入组数千至数万例，随访数年，成本动辄数十亿美元。

MNC依然愿意承担这样的研发风险，因为核心产品专利到期带来的收入缺口是即时的。诺华的Entresto（心衰+高血压）2025年全球销售77.48亿美元，但美国核心专利已于2025年7月到期；老产品Diovan、Lescol、Lotensin早已专利过期。新增长引擎Leqvio和Fabhalta虽增长明确，但当前体量仍不足以接棒Entresto。这不仅是诺华的处境——他汀类、ACEI/ARB早已过期，新型口服抗凝药正陆续在2024—2027年到期，SGLT2核心专利将在2025—2030年间到期。心血管领域正面临一波接一波的专利到期压力。

在此格局下，小核酸药物在心血管代谢领域的重要性快速上升。其长效性优势显著，给药间隔可延长至三个月、半年乃至更久；且许多受关注靶点相关蛋白由肝脏产生，GalNAc递送技术已能成熟高效地将小核酸递送至肝细胞。行业关注重点正从"小核酸能不能成为药"转向"哪些靶点真正能带来临床获益"，从肝脏走向肝外组织是下一阶段重要方向。

多个靶点已获实质性确证：PCSK9验证最充分（Leqvio）；ApoC3靶点上Ionis的ASO药物olezarsen已获批；ANGPTL3靶点上再生元单抗evinacumab已获批。小核酸是ADC之后非常值得关注的下一代药物modality，具有强工程化属性，可围绕不同靶点设计，也具有多靶点工程化和联合治疗空间。对中国药企而言，小核酸有机会成为继ADC之后下一个形成全球竞争力的重要方向。

所以尽管近期负面消息频出，整个行业对小核酸的热情和决心并不会轻易动摇。研发风险固然高昂，却是一条必须推进、无法回避的探索之路。诺华的挫败究竟是试错还是失误，答案要等安进、礼来、Dyne等同赛道数据出来后才能更清楚。但可以确定的是，大股东要的不是一个完美的解释，而是一套让"买错"的成本有人承担、让下一次决策更审慎的机制——这才是这次逼宫真正的落脚点。